Ketokonazol blokuje steroidogenezę nadnerczy poprzez hamowanie enzymów zależnych od cytochromu P450.

Ostatnio wykazano, że ketokonazol zaburza steroidogenezę u pacjentów i szczurów w układzie in vitro. W tym badaniu podjęliśmy próbę wyjaśnienia miejsca zahamowania w nadnerczu. Chociaż ketokonazol zaburzał hormon adrenokortykotropowy stymulowany cykliczną produkcją (c) AMP, addycja dibutyrl cAMP nie ominęła blokady steroidogennej, wskazując, że krytyczny etap hamowany przez ketokonazol był daleki od cAMP. Dodanie znakowanych izotopowo substratów do wyizolowanych komórek nadnerczy i analiza produktów za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej dowiodły blokady ketokonazolu między dezoksykortykosteronem (DOC) a kortykosteronem. Ten etap 11-hydroksylazy jest przeprowadzany przez zależny od P450 mitochondrialny enzym. Nie wykryto restrykcji progesteronu ani konwersji pregnenolonu do DOC, etapy przeprowadzono przez enzymy mikrosomalne zależne od P450. Hamowanie konwersji cholesterolu do pregnenolonu przez frakcje mitochondrialne wskazało drugi blok na etapie cięcia łańcucha bocznego, kolejny mitochondrialny enzym zależny od P450. Dehydrogenaza jabłczanowa nadnercza, nie zależny od P450, mitochondrialny enzym, nie była hamowana, podczas gdy nerkowa 24-hydroksylaza, zależny od P450 mitochondrialny enzym w innym narządzie, została zablokowana przez ketokonazol. Wnioskujemy, że ketokonazol może być ogólnym inhibitorem mitochondrialnych enzymów P450. To odkrycie sugeruje, że pacjenci otrzymujący ketokonazol powinni być monitorowani pod kątem skutków ubocznych istotnych dla hamowania enzymu P450. Ponadto, podnosimy możliwość, że to działanie leku może być korzystnie wykorzystane w sytuacjach, w których hamowanie steroidogenezy jest celem terapeutycznym.
[patrz też: złamanie monteggia, rzucawka porodowa, zatorowość płucna wytyczne ]