High-Bone-Mass Disease i LRP5

Boyden i in. (16 maja 2002 r., Wydanie) raport o koagregacji zespołu o wysokiej gęstości kości, powiększeniu szczęki i torusie palatinus z mutacją missense – substytucja G-to-T w pozycji 512, kodująca substytucję glicyna-walina w reszta aminokwasowa 171 (G171V) – w genie kodującym białko 5 o niskiej gęstości receptora lipoproteinowego (LRP5). Ten autosomalny stan dominujący wydawał się łagodny, zwiększając masę szkieletową bez powodowania powikłań osteopetrozy. Badania genealogiczne nie wykazały związku z zdrowymi krewniakami o wysokiej masie kostnej opisanymi w 1997 r. Przez Johnsona i wsp. 2 i udokumentowanymi jako posiadającymi identyczną mutację LRP5 V171 przez Little i wsp., Również w 2002 r.3. Zwiększona sygnalizacja Wnt, prowadząca do stymulacji osteoblastów przez zmniejszony antagonizm LRP5 przez Dickkopfa (Dkk), wydawał się odpowiadać za fenotypy syndromiczne i nietromienne.1,4 (osteoporoza-rzekomy rzekomy, charakteryzujący się niską masą kostną i wrodzoną ślepotą, jest powodowana autosomalnym recesywnym dziedziczeniem mutacji dezaktywujących w LRP5 .4) Jednak w 2003 r. Van Wesenbeeck i wsp. [5] zgłosili sześć nowatorskich mutacji lękowych LRP5, obejmujących również pierwszy moduł B-śmigła LRP5, u osób z obu Ameryk i Europy, z których niektórzy mieli klinicznie istotną gęstą chorobę kości.
Rysunek 1. Rysunek 1. Badania radiograficzne. Skanowanie rezonansu magnetycznego (panel A) pokazuje wyraźnie pogrubiony calvarium, który zaciera przestrzeń diploiczną (cienkie strzałki). Dotyczy to wszystkich kości kostnych. Wada typu Chiari typu I (linia przerywana i gruba strzała) zawiera przepuklinę migdałków móżdżku 4 do 6 mm. Skalowane tomograficzne badanie tomograficzne (panel B) pokazuje zęby żuchwy (i szczękowe) zamknięte w nadmiernej kości, zarówno policzkowo jak i językowo. Widoczna jest także pogrubiona kora zewnętrzna szczęki z niezwykłymi narostami kości przedniej wynikającymi z powierzchownych aspektów wyrostków zębodołowych (strzałek). Badanie to ujawniło również mały torus palatinus (nie pokazano).
37-letnia kobieta została skierowana w 2003 roku z powodu osteopetrozy. Wrodzona jednostronna zeza wymagała korekcji chirurgicznej, gdy miała cztery lata. Porażenie Bella utrzymywało się po nagłym ataku w wieku dziewięciu miesięcy. Gdy miała 20 lat, pseudoguzkie mózgi, które powodowały pogarszanie się bólów głowy, problemy ze wzrokiem, wymioty i stawiania narządów, reagowały na terapię medyczną. Gdy pacjent miał 32 lata, nerwoból nerwu trójdzielnego, który nasilił się w ciągu czterech lat, poprawił się po dekompresji mikronaczyniowej. Rezonans magnetyczny, przeprowadzony w celu oceny bólów głowy, które miała od dzieciństwa, ujawnił wadę typu I Chiari (ryc. 1A). Miała zapomnienia, nawracające drgania oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia fonacji, zawroty głowy i szumy uszne, a także bicie głowy i mdłości. Przeniesienie na wysokość 2900 m (9500 ft) w Kolorado przyniosło przejściową ulgę. Torsele tori okrywały jej uzębienie od wieku młodzieńczego, dwukrotnie wymagając usunięcia kości z dziąseł (ryc. 1B). Torus palatinus spowodował pewną dysfagię. Rozproszone bóle kości, zmęczenie i parestezje w kończynach były leczone morfiną przez sześć miesięcy Tylko jej matka, która zmarła na raka jajowodu, miała podobno pogrubione kości , a także bóle głowy, zmęczenie, bóle nóg i podobne odkrycia stomatologiczne. Pacjent miał wydłużoną twarz, szerokie zygomy i szeroką i głęboką żuchwę.
Radiogramy ujawniły gęsty szkielet, zaznaczone pogrubienie czaszki, w tym kalwarium i podstawę, oraz poszerzenie korowe, które zwęziło jamy szpikowe kości długich (hipostostoza endostawowa). Wyniki z dla gęstości mineralnej kości, oszacowane za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii (Lunar DPX-L), wynosiły odpowiednio 6,1 i 7,4 w całym biodrze oraz od L1 do L7 w kręgosłupie (około 175 procent średnich wyników wśród kobiet w podobnym wieku). Biochemiczne miary tworzenia się szkieletu, alkaliczna fosfataza alkaliczna w surowicy (9 IU na litr [normalny zakres, 3 do 38]) i osteokalcyna (11,4 pg na mililitr [normalny zakres, 3.1 do 13.7]) sugerowały, że aktywność osteoblastów była prawidłowa. Amplifikacja reakcji łańcuchowej polimerazy i sekwencjonowanie eksonów 2, 3 i 4 LRP5 i sąsiadujących miejsc składania ujawniły heterozygotyczność dla mutacji G512T (LRP5 V171).
Jak dotąd nieznane czynniki odżywcze, środowiskowe lub (bardziej prawdopodobne) genetyczne warunkują działanie LRP5 V171, tak że wzmocnienie funkcji LRP5 i zwiększona sygnalizacja Wnt w kościach nie zawsze jest łagodne.
Michael P. Whyte, MD
William H. Reinus, MD
Steven Mumm, Ph.D.
Washington University School of Medicine, St. Louis, MO 63110
5 Referencje1. Boyden LM, Mao J, Belsky J, i in. Wysoka gęstość kości z powodu mutacji w białku związanym z receptorem LDL 5. N Engl J Med 2002; 346: 1513-1521
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Johnson ML, Gong G, Kimberling W, Recker SM, Kimmel DB, Recker RB. Połączenie genu powodującego wysoką masę kostną z ludzkim chromosomem 11 (11q12-13). Am J Hum Genet 1997; 60: 1326-1332
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Little RD, Carulli JP, Del Mastro RG, i in. Mutacja genu białka 5 związanego z receptorem LDL prowadzi do autosomalnej dominującej cechy masy kostnej. Am J Hum Genet 2002; 70: 11-19
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Patel MS, Karsenty G. Regulacja tworzenia kości i widzenia przez LRP5. N Engl J Med 2002; 346: 1572-1574
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Van Wesenbeeck L, Cleiren E, Gram J, i in. Sześć nowatorskich mutacji missense w genie białka 5 związanego z receptorem LDL 5 (LRP5) w różnych warunkach ze zwiększoną gęstością kości. Am J Hum Genet 2003; 72: 763-771
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Whyte i wsp. Opisują pacjenta z tą samą mutacją G171V w LRP5, którą wcześniej opisywaliśmy w Journal. Podobnie jak nosiciele mutacji w pokrewnym badaniu, ten pacjent miał wyjątkowo wysoką gęstość kości, szeroką i głęboką żuchwę oraz torusowy palatynat. Ponadto miała wiele znaczących powikłań neurologicznych, które powstały w wyniku przerostu kości twarzy i kalwarii. Mimo, że następstwa neurologiczne są stosunkowo powszechne w hiperostozie endostawicznej i dysplazji kości, ten raport rozszerza odkrycie na nosicieli mutacji LRP5.
Rysunek Rysunek 1. Rodowody trzech rodzajów o wyjątkowo wysokiej gęstości kości. Specyficzna mutacja LRP5 w każdej rodzinie jest wskazana powyżej rodowodu. Stałe i otwarte symbole oznaczają odpowiednio tych, którzy mieli mutację i tych, którzy jej nie posiadali; symbole z kropkami, które nie były badane; kwadraty męscy krewni członkowie; okrąża członki płci żeńskiej; i strzałki indeksują tematy. Pierwsza liczba pod każdym symbolem to wiek badanego, a druga liczba to
[więcej w: anakinra, klimakterium, teosyal ]
[przypisy: zwężenie szpary stawowej, rzucawka porodowa, kaletki maziowe ]