Eikozanoidy w mukowiscydozie

Według raportu Freedmana i in. (Problem z 5 lutego), mediana stosunku kwasu arachidonowego do kwasu dokozaheksaenowego u pacjentów z mukowiscydozą była wyższa niż u osób zdrowych. Ponieważ kwas linolowy jest metabolizowany do kwasu arachidonowego u ludzi, niedobór kwasu linolowego może powodować zwiększony metabolizm kwasu arachidonowego. W komórkach mukowiscydozy wyrażających defekt .F508 w genie kodującym transduktorowy regulator przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), konwersja kwasu linolowego do kwasu arachidonowego znacznie wzrosła w porównaniu z komórkami mukowiscydo- wymi transfekowanymi genem CFTR.2 Obniżony poziom kwasu dokozaheksaenowego w mukowiscydozie można wyjaśnić pierwotną wadą biosyntezy kwasu dokozaheksaenowego, ponieważ podanie kwasu .-linolenowego spowodowało dalsze obniżenie poziomu kwasu dokozaheksaenowego u myszy z mutacją CFTR, ale nie u myszy typu dzikiego.3. Wynik sugeruje, że może istnieć blok w biosyntezie kwasu dokozaheksaenowego.
Yujiro Kida, doktor medycyny
Tokio Metropolitan Komagome Hospital, Tokio 113-8677, Japonia
3 Referencje1. Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, et al. Związek mukowiscydozy z nieprawidłowościami w metabolizmie kwasów tłuszczowych. N Engl J Med 2004; 350: 560-569
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Bhura-Bandali FN, Suh M, Man SFP, Clandinin MT. Mutacja .F508 w transbłonowym regulatorze mukowiscydozy wpływa na kontrolę niezbędnego wykorzystania kwasów tłuszczowych w komórkach nabłonka. J Nutr 2000; 130: 2870-2875
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Freedman SD, Katz MH, Parker EM, Laposata M, Urman MY, Alvarez JG. Błona równowagi lipidowej odgrywa rolę w fenotypowej ekspresji mukowiscydozy u myszy cftr – / -. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 13995-14000
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Freedman i in. zgłosić podwyższony stosunek kwasu arachidonowego do kwasu dokozaheksaenowego w próbkach pobranych z biopsji nosa i biopsji odbytnicy od pacjentów z mukowiscydozą. Te wyniki są zgodne z wynikami wcześniejszych badań sugerujących zwiększoną podatność na stymulację cytoplazmatycznej fosfolipazy A2 w liniach komórkowych niosących mutację .F508.1 Cytoplazmatyczna fosfolipaza A2 inicjuje kaskadę kwasu arachidonowego poprzez uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów, prowadząc do wytworzenia szeroki zakres bioaktywnych eikozanoidów, które mogą przyczyniać się do stanu zapalnego w mukowiscydozie.2
Dowód zaangażowania tej drogi w patofizjologię mukowiscydozy musi skierować naszą uwagę na rozwój selektywnych środków hamujących fosfolipazę A2 jako głównego celu przyszłej terapii mukowiscydozy.
Bernhard Steger, MB, BS
Hans Peter Colvin, MB, BS
University of Innsbruck Medical School, 6020 Innsbruck, Austria
[email protected] ac.at
2 Referencje1. Berguerand M, Klapisz E, Thomas G, i in. Różnicowa stymulacja fosfolipazy A2 przez bradykininę w ludzkich liniach komórkowych mukowiscydozy. Am J Respir Cell Mol Biol 1997; 17: 481-490
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2 Strandvik B. Metabolizm kwasów tłuszczowych w mukowiscydozie. N Engl J Med 2004; 350: 605-607
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają: Dr Kida zauważa, że zmiany w metabolizmie kwasów tłuszczowych, które prowadzą do niskiego poziomu kwasu dokozaheksaenowego (22: 6n-3) u pacjentów z mukowiscydozą1, można wytłumaczyć pierwotną wadą biosyntezy kwasu dokozaheksaenowego. W porozumieniu z dr. Kidą stwierdziliśmy, że mechanizm u pacjentów z mukowiscydozą powodujący zmiany w kwasach tłuszczowych, takich jak obniżenie poziomu kwasu dokozaheksaenowego i kwasu linolowego, nie został jeszcze ustalony. 4 W badaniach przeprowadzonych na myszach z nokautem CFTR kwas eikozapentaenowy (prekursor metaboliczny kwasu dokozaheksaenowego) nie korygował fenotypu4. To odkrycie wspiera mechanizm sugerowany przez dr Kida w zaburzeniach syntezy kwasu dokozaheksaenowego. Eksperymenty oceniające poprawę fenotypu mukowiscydozy u myszy z nokautem przez suplementację kwasami tłuszczowymi n-3 znajdującymi się między kwasem eikozapentaenowym i kwasem dokozaheksaenowym w szlaku kwasu tłuszczowego n-3 (22: 5n-3, 24: 5n-3, i 24: 6n-3) nie zostały jeszcze wykonane.
Drs. Steger i Colvin sugerują, że zmiany w metabolizmie kwasów tłuszczowych, które obserwowaliśmy u pacjentów z mukowiscydozą mogą być wynikiem zwiększonej aktywności fosfolipazy A2 cytoplazmy. Ta sugestia jest zgodna z danymi zgłoszonymi przez Carlstedt-Duke i wsp. [5]. Stwierdzili, że istnieje zwiększone uwalnianie znakowanego radioaktywnie arachidonianu z fosfolipidów limfocytów pacjentów z mukowiscydozą w porównaniu z normalnymi kontrolami. Implikacja tych badań polega na tym, że arachidonian uwolniony z fosfolipidów można następnie przekształcić w prozapalne eikozanoidy.
Dr med. Michael Laposata
Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114
Brian P. O Sullivan, MD
UMass Memorial Health Care, Worcester, MA 01605
Steven D. Freedman, MD, Ph.D.
Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215
[email protected] harvard.edu
5 Referencje1. Freedman SD, Blanco PG, Zaman MM, et al. Związek mukowiscydozy z nieprawidłowościami w metabolizmie kwasów tłuszczowych. N Engl J Med 2004; 350: 560-569
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Bhura-Bandali FN, Suh M, Man SFP, Clandinin MT. Mutacja .F508 w transbłonowym regulatorze mukowiscydozy wpływa na kontrolę niezbędnego wykorzystania kwasów tłuszczowych w komórkach nabłonka. J Nutr 2000; 130: 2870-2875
Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Strandvik B, Gronowitz E, Enlund F, Martinsson T, Wahlstrom J. Niezbędny niedobór kwasów tłuszczowych w odniesieniu do genotypu u pacjentów z mukowiscydozą. J Pediatr 2001; 139: 650-655
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Freedman SD, Katz MH, Parker EM, Laposata M, Urman MY, Alvarez JG. Błona równowagi lipidowej odgrywa rolę w fenotypowej ekspresji mukowiscydozy u myszy cftr – / -. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 13995-14000
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Carlstedt-Duke J, Bronnegard M, Strandvik B. Patologiczna regulacja uwalniania kwasu arachidonowego w mukowiscydozie: domniemana wada podstawowa. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 9202-9206
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(2)
[więcej w: chloramfenikol, dekstran, klimakterium ]
[podobne: bol lydek, bas med gorlice, mediastinoskopia ]